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郑州兽药市场-中兽药颗粒剂生产中的关键问题

作者:郑州兽药原料 日期:2021-01-08 点击:336
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中药颗粒剂是在中药汤剂和糖浆等剂型的基础上发展起来的新剂型,与其它剂型相比有着 比较明显的优点,发展前景非常良好。


1、浸膏粘性过大,制粒成型困难


中药颗粒剂生产制备过程中,浸膏本身往往起到粘合剂的作用,当浸膏粘性过大,浸膏量吸附辅料相互聚集成细小团块,若浸膏量小不易搅拌均匀。若浸膏量大则物料易聚结成较大的团块,使制粒发生较困难,制粒时筛网上会出现“疙瘩”。并且制得颗粒容易产生花斑,以上现象可以选用以下途径来解决:


①从浸膏的提取工艺着手,根本上改善浸膏粘性。在保证药效及有效成分定性、定量质量检测的前提下,采用正交设计试验,优选提取与精制工艺,在最大限度保留有效成分的同时更多地去除无效成分(里含较多的粘性物质),如采用包煎或水提醇沉、过滤等方法使粘液质、蛋白质、多糖等粘性成分不提出或除去。


②在剂量处方允许的范围内,选用适宜的辅料,并确定辅料的种类、用量及加入方法。


③可以将浸膏的相对密度增大,降低其含水量使之成为稠浸膏或者直接采用真空干燥或喷雾干燥使之呈干浸膏后粉碎,再与辅料混匀加入高浓度的乙醇迅速制粒,此时软材易于挤压过筛,也易干燥。采用这两种方法都要对乙醇浓度和用量进行优选。


④浸膏粘性大而用量小时,在加入润湿剂之前,浸膏应与辅料充分搅拌均匀,从而防止搅拌不均匀而产生相互聚集呈细小团块进而产生颗粒花斑,为了达到其充分搅拌均匀的目的,我们可采用浸膏用适宜润湿剂稀释后分次缓慢加入或将稀释后的浸膏呈雾状喷入,制成软材。


⑤浸膏粘性大且用量大时,我们可以采用二次制粒法,即先取半量以上(约2/3左右)的浸膏与全量的辅料混合制粒,此次操作可以不考虑颗粒的一次得率,烘干后,粉碎成粉状再与余下的浸膏混合制粒。


⑥改变制颗粒方法,如采用一步制粒法或浸膏稀释后用喷雾制粒法制粒。


2、湿法制粒过粗过细


主要指摇摆摆造粒,旋搓式挤压造粒变频操作则基本不存在)所制的颗粒过粗、过细、头粉多、颗粒一次得率低。这种现象产生原因及解决办法主要有以下几点:


①软材未搅拌均匀。


解决方法可采用:a.延长搅拌时间;b.改变物料加入方式;c.改变辅料处方的组成。


②润湿剂乙醇含量偏高,是为了降低浸膏或干膏粉粘性,为了便于物料制粒常采用高浓度乙醇作润湿剂,造成开始制得的颗粒易散,细粉量多,而后逐渐的由于部分乙醇挥散,软材粘性增加,制粒困难并且湿粒常成条状,颗粒头子多,最终导致颗粒过粗、过细,头粉量多,一次得率低。


解决办法有:a. 降低乙醇浓度,适当增加辅料用量,密闭操作,快速制粒;b. 控制软材搅拌时间,(以软材颜色刚好加深,握之成团,捏之即散,色泽均匀为经验掌握),立即快速制粒,刚开始制粒时,制粒筛网可适当放松,加料速度为快速,若湿粒仍较散,可进行二次过筛制粒。随后,控制筛网的松紧度和软材加料速度,使湿颗粒完整。当制出的湿颗粒呈条状,或制粒困难时,可以更换筛网,若问题还存在,可以加入适量的95%乙醇到软材中,继续搅拌片刻,再进行制粒,此时,也可加入适量的尾料粉碎后粉和润湿剂,再继续搅拌制呈软材。用此法,可以解决因润湿剂乙醇挥散造成的问题,制得的颗粒粒径大小均匀,不过实际生产操作中,还应根据物料性质以及环境等因素的不同,来改变乙醇的浓度和用量。


③筛网的选择不当。


解决方法:根据物料的性质选择筛网的规格和筛丝的直径和材质。如物料松散,粘性小,可采用筛丝直径大(0.4-0.6mm),材质也可偏软如镀锌铁丝、尼龙丝等,筛网的孔径可以偏小,(颗粒剂一般12-14目)如果物料的粘性大,则选用筛网直径相对小(一般0.2-0.4mm)材质要坚硬(如镀锌钢、不锈钢等)筛网的孔径可以偏大(颗粒剂一般10-12目)


④其他原因:如操作环境湿度较大,因此导致边制粒边吸湿。


其解决办法为:改善环境,加快制粒速度。


沸腾干燥时,风量未调节好或者进料速度太快导致颗粒粘结底板,在干燥床内不呈沸腾状,而导致头子太多,解决办法:控制进料速度和进料量以及调节好用量,常抖动布袋,翻动底板颗粒,使其在沸腾床内保持沸腾状态。


3、颗粒色泽深浅不匀,有花斑


原因分析及解决办法


①浸膏与辅料未充分搅匀


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②辅料含水量偏高,或放置一段时间后吸湿而引起辅料结块、吸潮、制粒后易产生杂色斑点。


解决办法:防止辅料吸潮一般现粉现用,并且制粒前辅料应先充分干燥。


③设备、容器等卫生清场不彻底造成颗粒杂色点,要求设备、容器等清场卫生合格。


④颗粒干燥温度不一,干燥床未及时勤翻,颗粒粘结底板,造成颗粒花斑,颗粒干燥时应注意干燥床内物料必须处于沸腾状态,干燥温度掌握先低温后高温,特别是在用糊精、木糖醇、山梨醇等辅料制粒时,开始温度不能太高,控制在60℃以下,待颗粒变硬后,方可升温,否则物料极易粘结底板。


⑤筛网安装松紧不均匀,制粒机上筛网两头紧,中间松,或者中间紧两头松,都可以造成在制粒过程中,颗粒成型困难,松的地方颗粒颜色深,紧的地方颜色浅而产生花斑。解决办法:筛网安装要求松紧均匀一致。


⑥此外,可选用新型制粒设备或方法如一步制粒机、旋搓式挤压制粒等来解决此一现象。


4、颗粒剂吸潮、结块现象


为了防止以上现象,可以采取以下几个方面的措施:


①减少颗粒剂原料提取物中的有关杂质,从而降低其吸湿性,采用静置沉淀法、水提醇沉法、加入澄清剂滤过法、高速离心滤过法等,以除去提取液中淀粉、糖类、和粘液质类等无效成分,降低其吸湿性。


②在制粒时加入适宜的辅料,如糊精、乳糖等。也可以改用在不影响颗粒成型的情况下,减少润湿剂同时加入适量的粘合剂,使颗粒易于干燥,水分容易控制。


③采用防潮包衣常以喷雾法回到包衣锅中,制成薄膜衣。


④选用新技术改进新工艺,例如把原生产工艺挥发性成分在用乙醇溶液总混时喷入改为用β-环糊精包合后再直接制粒干燥。


⑤采用防潮包装,目前药厂常使用的颗粒剂内包装料有:一般复合膜,聚丙烯,聚乙烯复合膜,镀铝薄膜PVC/PVDC薄膜,BC复合膜等,它们的组成和特性如下:


一般复合膜:由各种性能不同的材料和选用恰当方法加工组成,内层为聚乙烯单膜,该膜防潮性能较差。


聚乙烯/聚丙烯复合膜:内层为聚丙烯单膜,外层为聚乙烯单膜,中间有粘合剂,性能优于单层膜,且有一定的厚度。


镀铝薄膜:用铝箔和收缩薄膜复合而成,是一种较新的收缩包装材料,热封性能好,具有良好的防潮性、隔气性,包出的小包药外型号美观,该膜使用较广。


PVC/PVDC薄膜:由聚乙烯醇和偏二氯乙烯树脂复合材料而成,该膜具有优良的隔气性、耐热性、透明性特别氧气透过率和湿度依变性很小,是一种较好的防氧化的薄膜。


BC复合膜:这种膜包装功能相当好,它既透明又隔气、防潮,而且还具有一定的机械强度,适用于重型包装袋,它也可以在沸水中煮,耐热耐寒性优异。


⑥控制生产环境中湿度,可通过加强环境通风或安装空气防湿机,以控制空气温度,避免吸湿引起的颗粒剂结块。


⑦进行颗粒剂半成品的吸湿性研究,以便选择颗粒剂的辅料,选择适当的颗粒分装环境和适当的包装材料,并保证颗粒剂成品的均一性及重量差异,研究半成品的吸湿性的参数主要为临界相对湿度(CRH),其测定方法如下:将半成品放入已干燥至怛重的称量瓶中(约于10mm厚)准确称量,分别置于盛有不同恒湿溶液的容器内,于25℃恒温放置,按时称重,求吸湿百分率,以吸湿百分率为纵坐标,不同恒湿溶液的相对湿度为横坐标,得吸湿平衡曲线,自从该曲线两端的切线交点垂直于横坐标,即得临界相对湿度。


5、提取工艺应遵循的技术原则


①以中医基础理论为指导,充分发挥颗粒剂的复合作用,颗粒剂的处方多以汤剂改变而来,而中医处方结构严谨,在设计提取工艺路线时应充分考虑处方的组成,运用方剂的组法、方药的理论必须强调颗粒剂药味的复合作用不能将处方各药一味一味地单煎,否则势必影响到药物的疗效。然而在现实生产中,由于药品标准的升高,为了使某种有效成分定性或定量指标能达到要求,药厂生产往往较多的采用单提某种药材的方法来处理此问题。


②应用现代科学技术,尽量保留有效成分,除去无效成分等杂质,在设计提取工艺路线时,应以有效成分为指标,选择和比较提取方法再确定工艺路线。


③对特殊药材、特殊有效成分作特殊处理,如:用“双提法”提取挥发油;黄芩选用沸水投料,而不用冷水投料等等。


④应考虑颗粒剂的成型需要,浸膏量太多或太粘,需要进一步采用合适的方法进行精制或除去杂质。


⑤提取工艺路线应与生产企业的生产设备、生产条件相适应。


6、颗粒剂中试生产关键性问题


(1) 应注意的问题:


①中试生产规模。中试物料应为制剂处方量的10倍以上,至少有3批以上的稳定中试生产数据。


②中试工艺与设备性能的适应性。实验室受设备条件及其性能的限制,研究探索出的制备工艺经常会因为中试生产条件的改善而需要变动。


③中试生产车间研究过程中加强半成品的产量质量对比分析,为制定关键工艺技术条件提供可靠依据。


(2) 应考核的关键工艺技术参数:


①药材提取阶段:药材粉碎度、药材投料量,溶剂的用量和提取次数,温度、时间、压力、浓度差、纯化剂加入量、滤过速度、浓缩温度、浸膏量、浸膏相对密度及收膏率等并对有效成分的定性和定量指标进行监控考核。


②成型工艺阶段:浸膏的相对密度、浸膏用量、辅料用量、辅料组成、混合搅拌速度、搅拌时间、制粒筛网目数及筛丝直径和材质、干燥温度和时间等同时应对颗粒的水分、粒度、松紧、色泽、溶化性、装量差异、卫生学指标、有效成分的定性、定量测定等质量指标进行考核。


随着化学药品毒副作用不断出现,医源性、药源性疾病日益增加,以及生化药品 研制成本巨大。而中药具有疗效稳定、相对安全及对一些疑难病、慢性病疗效显著的特点。但是,中药汤剂的特点不适应现代兽医临床用药,为此,随着化学药品毒副作用不断出现,医源性、药源性疾病日益增加,以及生化药品研制成本巨大。而中药具有疗效稳定、相对安全及对一些疑难病、慢性病疗效显著的特点。但是,中药汤剂的特点不适应现代兽医临床用药,为此,中药颗粒剂代替中药汤剂正在成为必然。


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